Posible causa de la esclerosis lateral amiotrófica.

” Possibile causa della sclerosi laterale amiotrofica ”

Compilato da Manlio E. Wydler ( * )

L’ SLA una malattia neuromuscolare degenerativa , nota anche come malattia di Lou Gehrig , che è legato alla malattia del motoneurone che affligge il famoso fisico Stephen Hawking , è una malattia neurodegenerativa che distrugge i neuroni che controllano i movimenti del muscoli. Non vi è ancora alcuna cura per la SLA , che uccide la maggior parte dei pazienti di 3-5 anni dopo la comparsa dei sintomi , e si tratta di una malattia più comune di quanto possa sembrare : solo in America circa 5.600 nuovi casi sono diagnosticati ogni anno .

Un team di neuroscienziati del Massachusetts Institute of Technology ( MIT ) a Cambridge, Stati Uniti d’America , ha trovato nuove prove che un fallimento di riparare il DNA danneggiato è all’origine della sclerosi laterale amiotrofica , e forse in altre malattie neurodegenerative ad esempio morbo di Alzheimer .

Ho trovato nel nuovo studio implica che i farmaci che aumentano la capacità di riparazione del DNA nei neuroni potrebbero aiutare i pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica , come sosteneva Li – Huei Tsai , direttore dell’Istituto Picower per l’apprendimento e la memoria , collegata al MIT , e autore dello studio che è stato fatto questa scoperta promettente .

I neuroni sono tra le cellule del corpo umano che vivono più a lungo. Mentre le altre cellule vengono sostituite spesso , come regola molti dei nostri neuroni sono conservate per tutta la nostra vita. Di conseguenza , molti neuroni possono accumulare danni al DNA e di conseguenza sono particolarmente vulnerabili ai problemi derivanti da tali danni , in particolare la riparazione del DNA non fatto correttamente per qualche motivo .

Il nostro genoma viene costantemente danneggiata , e le interruzioni nei filamenti di DNA sono di tutti i giorni . Fortunatamente, questo non è un problema serio , perché abbiamo dentro di noi la macchina da riparare. Ma se questo macchinario di riparazione non funziona molto bene , i neuroni finiscono per essere le cellule più colpite.

HDAC1 è un enzima che regola i geni modificando cromatina, che il DNA è avvolto attorno a proteine di base dell’istone . La normale attività di HDAC1 rende il DNA è avvolto attorno a più prietamente istoni , impedendo l’espressione genica . Tuttavia, le cellule , inclusi neuroni, anche sfruttano la capacità di stringere il HDAC1 cromatina per stabilizzare le estremità dei filamenti di DNA rotti e promuovere la riparazione .

Il HDAC1 opera in collaborazione con un enzima chiamato sirtuin 1 ( SIRT1 ) per riparare il DNA e prevenire l’accumulo di danno che potrebbe essere un innesco per neurodegenerazione .

Quando un neurone subisce rotture del doppio filamento , la SIRT1 migra in pochi secondi ai siti danneggiati , che recluta molto rapidamente HDAC1 di riparazione e di altri fattori . SIRT1 stimola anche l’attività enzimatica di HDAC1 , aiutando il DNA rotto finisce sigillato nuovamente .

SIRT1 ha acquisito notorietà recente come la proteina che promuove la longevità e protegge contro le malattie tra le quali includono il diabete e il morbo di Alzheimer . Gruppo Tsai ritiene che il ruolo di questa proteina nella riparazione del DNA contribuisce significativamente a questi effetti benefici .

Nel tentativo di identificare più sostanze che lavorano insieme per HDAC1 nella riparazione del DNA , Tsai ei suoi colleghi hanno concentrato la loro attenzione su una proteina chiamata FUS ( acronimo dell’inglese fusi in sarcoma ) . FUS corrispondente gene è una delle posizioni più comuni per mutazioni che causano forme ereditarie di sclerosi laterale amiotrofica .

Il team di Tsai , Wen – Yuan Wang e Pan Ling scoperto che FUS appare rapidamente sulla scena quando il DNA è danneggiato, suggerendo che FUS è che orchestra la risposta di riparazione . Una delle sue funzioni è di reclutare HDAC1 di agire nel luogo in cui il DNA è stato danneggiato . Senza di essa , la HDAC1 non appare e la riparazione necessaria non viene portata a termine . Tsai FUS crede di essere coinvolti anche nella rapida individuazione di danni al DNA .

Trovato almeno 50 mutazioni FUS che causano la SLA . La maggior parte di queste mutazioni avviene in due sezioni proteina FUS . Il team del MIT ha fatto una mappa delle interazioni tra FUS e HDAC1 , e ha scoperto che queste due sezioni di bind FUS per HDAC1 .

I risultati di questa ricerca suggeriscono che i farmaci che promuovono la riparazione del DNA , tra cui HDAC1 e SIRT1 attivatori potrebbero aiutare a combattere gli effetti della sclerosi laterale amiotrofica . Un gruppo promettente di attivatori di SIRT1 è già in fase avanzata di progettazione , e ha iniziato a testarli in studi clinici per un eventuale uso futuro nel trattamento del diabete .

Sarebbe bello fare qualcosa per questa malattia così debilitante .

( * ) Ingegnere, Presidente della FAPLEV , Vicino di casa Solidario 2001.

 

 

“Posible causa de la esclerosis lateral amiotrófica”

 

Compilado por Manlio E. Wydler (*)

 

La esclerosis lateral amiotrófica, una dolencia degenerativa neuromuscular, conocida también como enfermedad de Lou Gehrig, y que está relacionada con la enfermedad neuronal motora que padece el famoso físico Stephen Hawking, es una afección neurodegenerativa que destruye las neuronas encargadas de controlar los movimientos de los músculos. No hay todavía una cura para la esclerosis lateral amiotrófica, que mata a la mayoría de pacientes de tres a cinco años después de que aparezcan los primeros síntomas, y se trata de una enfermedad más común de lo que podría parecer: Sólo en Estados Unidos unos 5.600 nuevos casos se diagnostican cada año.

Un equipo de neurocientíficos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) en Cambridge, Estados Unidos, ha encontrado nuevos indicios de que un fallo al reparar ADN dañado subyace en el origen de la esclerosis lateral amiotrófica, y quizá también en el de otras dolencias neurodegenerativas como por ejemplo el Mal de Alzheimer.

Lo descubierto en el nuevo estudio implica que los fármacos que refuerzan la capacidad de reparar ADN en las neuronas podrían ayudar a los pacientes de esclerosis lateral amiotrófica, tal como argumenta Li-Huei Tsai, directora del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, adscrito al MIT, y coautora del estudio en el que se ha hecho este prometedor hallazgo.

 

Las neuronas figuran entre las células del cuerpo humano que más tiempo viven. Mientras que otras células son reemplazadas a menudo, por regla general muchas de nuestras neuronas se conservan a lo largo de toda nuestra vida. En consecuencia, las neuronas pueden acumular muchos daños en el ADN y debido a ello son especialmente vulnerables a los problemas derivados de tales daños, sobre todo si las reparaciones del ADN no se efectúan correctamente por algún motivo.

 

Nuestro genoma está sufriendo daños de manera constante, y las rupturas en las hebras del ADN son cotidianas. Afortunadamente, esto no es un problema serio porque tenemos en nuestro interior la maquinaria necesaria para repararlas. Pero si esta maquinaria de reparación no funciona del todo bien, las neuronas acaban siendo las células más perjudicadas.

 

La HDAC1 es una enzima que regula los genes al modificar la cromatina, la cual consiste en ADN enrollado alrededor de un núcleo central de proteínas llamadas histonas. La actividad normal de la HDAC1 hace que el ADN se enrolle más prietamente alrededor de las histonas, impidiendo la expresión génica. Sin embargo, las células, incluyendo a las neuronas, también explotan la capacidad de la HDAC1 para tensar la cromatina a fin de estabilizar las puntas de cadenas de ADN roto y promover su reparación.

 

La HDAC1 trabaja cooperativamente con una enzima llamada sirtuína 1 (SIRT1) para reparar el ADN e impedir la acumulación de daños que podría ser un detonante de la neurodegeneración.

 

Cuando una neurona sufre rupturas de doble hebra, la SIRT1 migra en pocos segundos a los sitios dañados, donde recluta con suma rapidez a la HDAC1 y a otros factores de reparación. La SIRT1 también estimula la actividad enzimática de la HDAC1, ayudando a que las puntas rotas del ADN vuelvan a sellarse.

 

La SIRT1 ha ganado notoriedad recientemente como la proteína que promueve la longevidad y brinda protección contra enfermedades entre las que se incluyen la diabetes y el Mal de Alzheimer. El grupo de Tsai cree que el papel de esta proteína en la reparación del ADN contribuye significativamente a esos efectos beneficiosos.

En un intento para identificar más sustancias que trabajan junto a la HDAC1 en la reparación del ADN, Tsai y sus colegas centraron su atención en una proteína llamada FUS (por las siglas del inglés Fused In Sarcoma). El gen FUS correspondiente está en una de las posiciones más comunes para mutaciones que causan las formas hereditarias de la esclerosis lateral amiotrófica.

 

El equipo de Tsai, Wen-Yuan Wang y Ling Pan encontró que la FUS aparece rápidamente en escena cuando se daña el ADN, lo que sugiere que la FUS es quien orquesta la respuesta reparadora. Una de sus funciones es reclutar a la HDAC1 para que actúe en el sitio donde el ADN ha sido dañado. Sin ella, la HDAC1 no aparece y la reparación necesaria no se lleva a término. Tsai cree que la FUS también podría estar involucrada en la detección rápida de daños en el ADN.

 

Se han encontrado al menos 50 mutaciones en el gen FUS que causan esclerosis lateral amiotrófica. La mayoría de estas mutaciones tiene lugar en dos secciones de la proteína FUS. El equipo del MIT realizó un mapa de las interacciones entre FUS y HDAC1, y encontró que esas dos secciones de FUS se enlazan a HDAC1.

Los hallazgos hechos en esta investigación sugieren que los fármacos que promueven la reparación del ADN, incluyendo activadores de HDAC1 y SIRT1, podrían ayudar a combatir los efectos de la esclerosis lateral amiotrófica. Un prometedor grupo de activadores de SIRT1 está ya en una fase muy avanzada de diseño, y se ha comenzado a ponerlos a prueba en ensayos clínicos con miras a su posible uso futuro en el tratamiento de la diabetes.

 

Sería bueno poder hacer algo por los que padecen esta enfermedad tan invalidante.

 

(*) Ingeniero, Presidente de FAPLEV, Vecino Solidario 2001.

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